Gianfrancesco II Pico nasce nel 1469, primogenito di Galeotto I Pico e di Bianca Maria D'Este. Sposò nel 1491 Giovanna Carafa, dalla quale ebbe 8 figli. Sale al potere nel 1499 alla morte del padre, ma fino al 1515 non riesce ad avere un continuativo esercizio di potere a causa dell'ostilità dei fratelli minori Ludovico e Federico. I due, appoggiati dalla madre, nel 1502 presero Mirandola con la forza, mandando in esilio Gianfrancesco. Tra il 1506 e il 1509 morirono sia Federico e Ludovico che la loro madre. Il ducato passò quindi a Galeotto II, figlio in minore età di Ludovico, sotto la reggenza della madre Francesca Trivulzio e l'appoggio della Francia. Gianfrancesco nel frattempo era riuscito ad ottenere la protezione sia dell'Imperatore Massimiliano che di papa Giulio II; quest'ultimo, impegnato a cacciare i francesi dall'Italia, ne approfittò per inviare le sue truppe ad assediare Mirandola, che cadde nelle sue mani nel 1511. Nuovamente allontanato dalla truppe francesi comandate da Gian Giacomo Trivulzio, nel 1514 Gianfrancesco patteggia (grazie anche all'intercessione imperiale) con Francesca Trivulzio la divisione dello stato e viene cosí ristabilito legittimo Signore di Mirandola (mentre Concordia e il resto del principato rimangono a Francesca), e nel 1515 assieme alla definitiva investitura imperiale riceve anche il diritto di zecca. La faida con la famiglia dei fratelli però non terminò certo lí: nel 1533 il nipote Galeotto II, con un manipolo di soldati a lui fedeli penetrò nel castello e trucidò Gianfrancesco e il figlio secondogenito Alberto.