Senigallia venne fondata tra il 289 e il 283 a.C. dalla tribú gallica dei Senoni che si erano stanziati nel nord delle Marche fino alla valle del fiume Esino. Definita la "capitale" dei Galli in Italia, alla guida del loro capo Brenno si mossero contro Roma vincendone gli eserciti e ritirandosi solo dopo il pagamento di un pesante tributo. Dopo la battaglia di Sentino (295 a.C. circa) i romani ebbero il definitivo controllo sulla Campania, l'Etruria, l'Umbria e appunto il territorio tra il fiume Esino e Ariminum, (Rimini). Nel 284 a.C. prese vita la colonia di Sena Gallica. Nel 207 a.C. la città fu base di partenza delle truppe romane che infersero un duro colpo ai cartaginesi sulle rive del fiume Metaurosconfiggendo in battaglia Asdrubale Barca, fratello di Annibale.

Dopo essere stata saccheggiata dai visigoti di Alarico I nel 400, Senigallia all'epoca dell'invasione longobarda in Italia, rimase sotto dominio bizantino al diretto controllo dell'Esarcato di Ravenna, costituendo assieme con Ancona, Fanum Fortunae (Fano), Pisaurum (Pesaro) e Ariminum (Rimini) la cosiddetta Pentapoli bizantina, seguendone tutte le vicende storiche fino alla donazione della Pentapoli al dominio del Papa di Roma.

Istituiti già da tempo la diocesi e il vescovado, la città conobbe un interessante sviluppo, anche economico durante il Medioevo, scontrandosi però con gli interessi delle città vicine, in particolare Fano, Jesi ed Ancona: a causa delle lotte tra fazioni guelfe e ghibelline in Italia, Senigallia venne distrutta dalle truppe di Manfredi di Sicilia. Senigallia sopravvisse all'abbandono fin quando papa Gregorio XI decise durante il suo papato (1370 - 1378) di riportare la sede da Avignone a Roma, delegando al cardinale Egidio Albornoz l'incarico di restaurare l'autorità pontificia nel territorio dello Stato Pontificio.

Nella prima metà del XV secolo la città finí nell'interesse e dominio della famiglia riminese dei Malatesta, grazie alla sua particolare posizione strategica esattamente equidistante tra Ancona e Fano. Sigismondo Pandolfo Malatesta si interessò a Senigallia, tantoché di fatto viene considerato il vero rifondatore della città. La ricostruzione era però cosí costosa da costringere il Malatesta a contrarre debiti con il papa Pio II, che per questo gli tolse il possesso della città per passarla ad Antonio Piccolomini. La nomina a Papa di Sisto IV farà trasferire il controllo di Senigallia a Giovanni della Rovere, nipote del pontefice, che assunse il titolo di Duca. Negli anni successivi Giovanni della Rovere sposerà Giovanna da Montefeltro, figlia di Federico, capo di un'antica e prestigiosa famiglia che dominava sulla città di Urbino e tutto il nord delle Marche. Nei 27 anni di regno di Giovanni, che morirà nel 1501. A cavallo tra XV e XVI secolo Senigallia cadde brevemente sotto il dominio di Cesare Borgia, passato alla storia come il duca Valentino. L'esperienza del Valentino si concluse nel 1503. Al soglio di Pietro salí Giulio II della Rovere, il quale gli tolse i domini fin qui ottenuti restituendoli ai propri parenti. Dal matrimonio di Giovanni e Giovanna della Rovere era nato nel frattempo (1490) Francesco Maria I Della Rovere, che verrà adottato dall'ultimo duca del Montefeltro, Guidobaldo, e unirà i domini delle due famiglie diventando Duca di Urbino nel 1508, assumendo quindi anche il controllo di Senigallia. Da questo momento i Della Rovere governarono il ducato di Urbino e Senigallia, fino alla morte dell'ultimo discendente maschio della dinastia, avvenuta nel 1626.

Gli anni tra '700 e '800 videro il dominio napoleonico in Italia e la successiva restaurazione del potere papale, ma videro pure la nascita del rampollo della nobile famiglia locale Mastai Ferretti, il giovane Giovanni Maria: questi passò alla storia come papa Pio IX.Con l' Unità d'Italia Senigallia (insieme a Monterado, Castel Colonna e Ripe) non venne fatta rientare nella neoformata Provincia di Pesaro e Urbino  bensí nella Provincia di Ancona.

In questa piccola zecca furono battute monete per il breve periodo che va dal 1501 al 1538 sotto la famiglia Della Rovere duchi di Urbino.